Abstract e caratteristiche del materiale
ABSTRACT : Il dibattito circa la tossicità dell'amalgama d'argento si sta finalmente
spostando dall'area dentale verso altri settori della medicina e della biologia. I risultati
delle ricerche svolte negli ultimi vent'anni stanno iniziando a fornire al dentista
clinico una visione d'insieme degli effetti che questo materiale da otturazione altamente
efficace, economico e diffuso ha sulla salute in genere. Il destino metabolico a cui va
incontro il mercurio liberato dall'amalgama e la sua capacità di depositarsi nei tessuti
sono stati ampiamente documentati mentre nuovi dati suggeriscono la presenza di
micromercurialismo nei pazienti odontoiatrici.
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Caratteristiche del materiale
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La preparazione dell'amalgama prevede la miscelazione di una componente liquida rappresentata dal mercurio con una componente solida costituita da fini particelle di una lega contenente argento ed altri metalli, tra cui lo stagno il rame ed a volte lo zinco. Le percentuali di ciascun metallo nella lega permettono di classificare i prodotti finale come amalgami tradizionali ed amalgami non gamma-2 o ad alto contenuto di rame, laddove i secondi rappresentano l'evoluzione merceologica dei primi, offrendo caratteristiche meccaniche e di resistenza alla corrosione nettamente superiori.
Durante la miscelazione delle due componenti si assiste alla cosiddetta amalgamazione, ovvero alla dissoluzione delle particelle solide da parte del mercurio fino ad ottenere un prodotto plastico, il quale successivamente cristallizza formando appunto una amalgama di metalli.
La micro struttura di questo materiale è complessa e dipende fortemente dalle caratteristiche delle particelle con cui è realizzata la polvere : in esso sono sempre riconoscibili dei nuclei della lega iniziale parzialmente disciolti ed intrappolati in una matrice di prodotti di reazione costituita da varie fasi metalliche.
Negli anni lo studio delle reazioni di amalgamazione e della composizione finale dell'amalgama ha portato a delineare l'esistenza di un complesso sistema di fasi, che si differenziano notevolmente da quelle presenti nelle leghe per via della tendenza ad evolvere in senso dinamico, subendo importanti processi di riorganizzazione interna(30).
Per lungo tempo si è ritenuto e professato che l'amalgama, una volta completamente indurita, fosse un materiale assolutamente inerte e stabile, in cui tutto il mercurio libero viene interamente e permanentemente sequestrato all'interno di legami chimici con gli altri metalli, incapace di liberarsi nel cavo orale. Una simile rassicurante visione è frutto di approssimazioni notevoli, quali ritenere che i legami di tipo metallico che vengono a realizzarsi tra i componenti delle fasi siano paragonabili a forti legami di tipo covalente oppure, ancora, omettere il fatto che l'amalgamazione non è un processo che avviene in rapporti stechiometrici bensì prevede un notevole eccesso di mercurio, il quale necessariamente permane in sovrabbondanza nella struttura dell'amalgama cristallizzata, nonostante la più efficace condensazione.
D'altra parte le reazioni descriventi il processo di amalgamazione di mercurio e lega si sono progressivamente complicate, con l'introduzione di nuove formulazioni per la fase gamma-1 e l'identificazione di una nuova fase metallica (30) nominata b1 (beta-uno), per la quale sono state proposte le composizioni 0.475Hg/0.45Ag/0.075Sn oppure 1Ag/1Hg
La fase b1, contenente una quota minore di mercurio legato, rappresenta un evoluzione nel tempo della fase gamma 1 a cui consegue l'arricchimento della quota di mercurio libero nell'amalgama, il quale può affiorare per capillarità verso la superficie sotto forma di gocce metalliche
Il rilascio di mercurio da parte delle otturazioni in amalgama è da imputare quasi interamente a questo fenomeno fisico, mentre riveste un ruolo del tutto marginale la corrosione del materiale, i cui prodotti ne contengono solo minime percentuali.
Contrariamente a quanto auspicato, l'aumento della resistenza alla corrosione degli amalgami non gamma-2 non ha affatto comportato una diminuita cessione di mercurio bensì esattamente il contrario, essendo stata eliminata proprio la fase più stabile dal punto di vista del sequestro di mercurio a favore di fasi più instabili.
L'entità del mercurio introdotto in eccesso durante l'amalgamazione, a cui si aggiunge progressivamente la quota che si libera per l'evoluzione del sistema di fasi, è presente in un quantitativo totale in grado di sostenere la cessione di mercurio per tutta la durata clinica dell'otturazione.
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Rilascio del Mercurio in vivo
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Il rilascio di vapori di mercurio, ovvero della forma metallica Hg0, all'interno del cavo orale è ampiamente dimostrato a livello clinico ed è possibile ottenute precise misurazioni di concentrazione nei soggetti portatori di otturazioni in amalgama.
I primi studi in tal senso, ad opera di Svare, hanno dimostrano concentrazioni basali almeno triple nell'aria espirata da tali soggetti quando confrontati con soggetti privi di amalgame ed aumenti repentini nell'emissione di mercurio durante la masticazione (25).
Il protocollo sperimentale è stato successivamente migliorato da Vimy e Lorscheider, i quali hanno eliminato alcune variabili scarsamente controllabili legate alla misurazione del mercurio nel flusso d'aria espirato ed hanno sviluppato una metodica di campionamento direttamente dell'aria intraorale (26). La nuova procedura di rilevamento ha conseguentemente permesso di arrivare ad una precisa determinazione del quantitativo di mercurio liberato dalle otturazioni in condizioni basali, senza carico masticatorio, e durante la masticazione (fig. 1). I risultati a cui sono giunti i due autori dimostrano una differenza significativa tra il livello di vapori di mercurio nel cavo orale di soggetti con otturazioni in amalgama e soggetti di controllo, privi di restauri ; per i primi il livello medio basale é di 4.91 +/- 0.90 mg /m3, contro lo 0.54 +/- 0.37 mg /m3 dei soggetti di controllo.
Tale valore resta pressoché invariato nei pazienti privi di restauri anche durante la masticazione di chewing gum per cinque minuti consecutivi, mentre si innalza drasticamente fino ad un valore medio di 29.10 +/- 6.07 mg /m3 nei portatori di amalgame.
Un ulteriore studio effettuato dagli stessi autori ha fornito dati di grande interesse circa la dinamica del rilascio di mercurio durante la masticazione, dimostrando che esso aumenta rapidamente fin dai primi minuti in cui l'otturazione viene caricata (fig 2) e poi impiega un tempo eccedente i 90 minuti per ritornare a livelli basali (27).
Numerosi altri fattori fisici possono esacerbare l'emissione di vapori di mercurio tra cui i rialzi termici determinati dall'ingestione di cibi o bevande calde, le forze occlusali che si esercitano sulle superfici del restauro a seguito del bruxismo, lo spazzolamento, tutte le forme di bimetallismo orale ed anche l'esposizione a campi elettromagnetici ad alta frequenza.
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Esposizione ed assorbimento
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La principale via di assimilazione del mercurio liberato dalle otturazioni in amalgama è rappresentata dalla inalazione del vapore(fig 3), il quale è in grado di diffondere, con una efficienza prossima al 100%, a livello del letto alveolare ed è complessivamente assorbito, tenuto conto degli spazi morti funzionali, nella misura del 80% per via polmonare (33). La via intestinale, tipica delle forme organiche del mercurio, quale il metilmercurio contento nel pesce, non sembra essere particolarmente rilevante per l'assorbimento della forma metallica Hg0. Tutte le altre forme chimiche di mercurio, tra cui gli ioni, sono scarsamente rappresentate nel quadro complessivo del rilascio da parte dell'amalgama ed hanno, conseguentemente, un peso specifico pressoché irrilevante rispetto al vapore di mercurio.
Altre vie di assorbimento note e documentate, anche se di modesta entità, sono per via della mucosa orale e direttamente tramite i tessuti dentino-pulpari esposti, al di sotto delle otturazioni, a concentrazioni elevatissime di mercurio.
La dose di mercurio assorbita giornalmente, imputabile alle amalgame, è fortemente variabile da persona a persona e dipendente da numerosi fattori quali il numero di otturazioni nel cavo orale, la loro superficie complessiva e lo stile di vita. Esiste tuttavia il consenso nel ritenere che nel soggetto medio, con un numero medio di restauri, tale valore si attesti sui 10mg /die, con una variabilità individuale compresa fra 1.2 e 100 mg /die (27, 33). Tali valori sono da paragonare con i dati forniti dall'OMS sull'esposizione della popolazione generale alle varie fonti di mercurio(Tab I), da cui si evince che l'amalgama è la principale sorgente di questo elemento, considerato che il consumo di pesce comporta un assunzione media di 2.4 mg /die, le altre fonti alimentari di 3.6 mg /die e l'inquinamento ambientale di 0.04 mg /die. (33)
Il destino organico del vapore di mercurio, una volta assimilato, è la conversione nella forma ionica ad opera di una catalasi ematica o tissutale (13). La forma metallica Hg0 è fortemente liposolubile ed è in grado di superare direttamente la barriera emato-encefalica e placentare, dando origine a forme di sequestro dovute alla ionizzazione in tali tessuti ed alla conseguente impossibilità per la molecola di fuoriuscirne. L'emivita ematica del mercurio inorganico è particolarmente breve per via della rapida distribuzione ai tessuti ; la misurazione del mercurio ematico non rappresenta quindi un valido parametro di valutazione di forme di intossicazioni croniche (33, 3).
Numerose sperimentazioni effettuate sugli animali impiegando traccianti radioattivi ed attraverso indagini autoptiche in soggetti portatori di amalgame hanno permesso di definire precisamente le caratteristiche di accumulo del mercurio inorganico, il quale, essendo un metallo pesante, è solo parzialmente eliminato attraverso le urine e le feci e presenta una forte tendenza a depositarsi nei tessuti. Tra i bersagli preferenziali di questo metallo si annoverano il Sistema Nervoso Centrale ed in particolare l'ipofisi, tutti gli organi parenchimatosi ed in particolar modo il rene, il fegato ed i tessuti ectodermici (33). Il sistema delle emivite del mercurio a livello tissutale è particolarmente complesso essendo un parametro sito specifico e risultante delle diverse forme biochimiche di sequestro che si realizzano nei diversi distretti dell'organismo. Bernard e Purdue hanno sviluppato delle equazioni empiriche che descrivono un modello multicompartimentale, caratterizzato da quattro sistemi con emivite diverse, compreso un compartimento con emivita pari a 27 anni (3). E' da notare che i compartimenti non si identificano necessariamente con un tessuto bensì con un forma chimica di deposito che pertanto può esistere in diversi organi contemporaneamente. Vimy ha successivamente potuto sviluppare una routine di calcolo iterativo che simula la quantità totale di mercurio depositato nei tessuti dato un valore costante (fig 4) di assorbimento ed un lasso di tempo ed, al contrario, il tempo necessario al raggiungimento di un equilibrio (fig 5) nei quattro compartimenti descritti dalle equazioni (28)
Se si considera una esposizione base di 30 mg /die, corrispondente, secondo gli autori, alla quantità di mercurio assorbita da un individuo portatore di 12 superfici ricostruite in amalgama i primi tre compartimenti raggiungono l'equilibrio dopo 5, 100 e 300 giorni rispettivamente.
La situazione é invece critica nel quarto compartimento, che non raggiunge l'equilibrio prima dei 100000 giorni (270 anni !) ed incomincia a presentare un flesso solo dopo 10000 giorni (27 anni).
Dai risultati si deduce che i primi tre compartimenti smettono di accumulare ulteriore mercurio dopo circa una settimana, tre mesi e mezzo e poco meno di un anno, mentre il quarto non si satura mai, determinando un crescendo continuo del contenuto totale corporeo.
Sia gli studi su modelli animali (7) che gli esami tossicologici effettuati su tessuti prelevati da cadaveri (17) hanno confermato l'esistenza di accumuli rilevanti di mercurio anche al livello di esposizione determinato delle otturazioni in amalgama ed hanno permesso una mappatura precisa degli organi bersaglio di questo fenomeno (fig 6).
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Conseguenze dell'intossicazione cronica : effetti clinici e biologici
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Le conoscenze scientifiche sulle conseguenze delle intossicazioni croniche di lunga durata sono tuttora limitate ed insufficienti. Molto è noto sulla tossicità acuta del mercurio, a cui si associa una sintomatologia franca, patognomonica e sovente drammatica, mentre scarsi sono invece i dati disponibili circa gli effetti clinici che si verificano a bassi livelli di esposizione, come nel caso dell'amalgama. Il micromercurialismo è notoriamente un quadro patologico difficile da diagnosticare per via dell'aspecificità e numerosità dei sintomi con i quali può presentarsi. A tuttora tutti gli studi epidemiologici hanno preso in considerazione popolazioni limitate ed una sintomatologia molto ampia, fornendo dati scarsamente significativi e mai conclusivi.
Molto frequentemente esiste inoltre una notevole difficoltà nel valutare l'entità e l'esistenza stessa dei segni clinici : basti pensare a quanto sono difficilmente quantificabili alcuni sintomi di tipo psichiatrico quali la depressione e l'irascibilità, a quanto é comune ed assolutamente non patognomonica la cefalea e di come sia del tutto soggettiva l'interpretazione di stati quale l'affaticamento.
Da un punto di vista tossicologico non é possibile, allo stato attuale, definire un livello al quale si ha l'assenza assoluta di effetti ne un livello di sicurezza per l'esposizione della popolazione generale al mercurio, come si evince anche dai rapporti specifici dell'OMS. Nella valutazione dei rischi connessi all'esposizione cronica al mercurio occorre ricordare che può esistere patologia anche in condizioni di silenzio sintomatico, che certe manifestazioni possono non essere immediatamente riconducibili al mercurio a causa delle loro multifattorialità e che comunque può esistere il rischio di patologia, magari a lungo termine ed in via di possibilità.
Nel caso specifico alcuni effetti sono dose dipendenti mentre altri, di natura allergica ed immunitaria, possono non esserlo. In alcuni casi esiste una notevole incertezza sull'entità degli effetti in rapporto alla dose: come avviene per le radiazioni ionizzanti é possibile che esista una correlazione lineare tra dose ed effetto ma che, al di sotto di una certa soglia, gli effetti si perdano nel rumore statistico. In questi casi non necessariamente si potrà parlare di assenza di effetti ma piuttosto di impossibilità di misurazione. Come per le radiazioni, é probabile che anche per il mercurio esista un livello accettabile da un punto di vista del rapporto costi beneficio, ma non uno sicuro in senso assoluto.
L'allergia al mercurio sembra essere la sintomatologia legata dall'amalgama con la maggiore incidenza nella popolazione e può presentarsi in forma localizzata, con reazioni confinate al cavo orale, oppure essere di tipo sistemico.
Tipicamente possono comparire dermatiti, eczema, urticaria o reazioni eritematose, con l'interessamento della faccia, del collo , delle braccia e delle gambe e del torace. La percentuale di pazienti palesemente allergici al mercurio contenuto negli amalgami si attesta su valori nell'ordine del 5%, ma occorre ricordare che vari studi hanno evidenziato reazioni di ipersensibilità cutanea al mercurio somministrato tramite patch test (tipicamente 0.5ml di una soluzione di cloruro di mercurio allo 0.1%) nel 2 - 35% dei soggetti portatori di otturazioni e che questi valori sono notevolmente maggiori nel caso vengano impiegate metodiche più sensibili quali il MELISA (Memory Lymphocyte Immuno Stimulatory Assey), originariamente sviluppato per lo screening degli epitopi allergenici dei farmaci a basso peso molecolare (23) Tale metodica é fortemente specifica e notevolmente più sensibile del patch test, riuscendo ad evidenziare anche soggetti normalmente negativi agli altri esami allergologici epicutanei.
Attualmente molti casi di lichen planus sono attribuiti a reazioni di tipo allergico dipendenti dal otturazioni in amalgama ed una delle strategie terapeutiche frequentemente applicata prevede proprio la rimozione di tale materiale (21). Vari studi hanno cercato di perfezionare un protocollo diagnostico atto a predire il livello di beneficio atteso per il paziente affetto da lichen che si sottopone alla bonifica dei restauri in amalgama, ottenendo generalmente una sottostima dei risultati rispetto ai miglioramenti clinici successivamente registrati (20). In tal senso le reazioni dermocutanee ai test per contatto sembrano essere solo parzialmente correlate alla presenza di lesioni orali lichenoidi ed, in caso di negatività, non dimostrano l'estraneità del mercurio nella eziopatogenesi del processo patologico.
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Effetti sul sitema immunitario
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Negli ultimi dieci anni grande attenzione é stata posta sulla capacità del mercurio inorganico di alterare la funzione del sistema immunitario. Ciò che sembra ormai certo é l'esistenza di effetti dose dipendente coesistenti con altri dose indipendenti ma legati ad alcuni genotipi del complesso maggiore di istocompatibilità. La suscettibilità al mercurio é dunque anche un fatto di tipo soggettivo, per il quale non é possibile stabilire parametri e soglie certe. Attualmente si é a conoscenza del fatto che il mercurio mercurico é un potente stimolante dei linfociti T umani in vitro e che possiede, già alle concentrazioni riscontrabili comunemente nel sangue, notevoli capacità di legame sulla membrana cellulare e di captazione da parte del nucleo.
Herrstrom ha dimostrato una bassa ma comunque significativa correlazione tra numero di otturazioni in amalgama ed alterazioni numeriche dei linfociti B e T, i T4 e T8, dei monociti ed dei granulociti, oltre che di fattori umorali quali le immunoglobuline di classe IgC, IgG1, IgC2, IgC3, IgG4, IgA, IgM, IgE, l'albumina, l'alfa-1-antitripsina, l'oromucoside e gli anticorpi anti nucleo (8).
Da tempo é nota la capacità del cloruro di mercurio e del mercurio metallico di indurre fenomeni di tipo autoimmune.
A livello sperimentale sono stati impiegati in molti studi i ratti di razza Brown Norway come modello animale in quanto noti essere geneticamente suscettibili al mercurio. In questi ratti infatti basse dosi di cloruro di mercurio (50 mg /kg tre volte alla settimana) inducono una glomerulopatia autoimmune mentre a dosi più elevate (100 mg /kg tre volte alla settimana) compare anche proteinuria (9). Il meccanismo patogenetico con cui si instaura la patologia consiste in una attivazione policlonale dei linfociti B ad opera delle cellule T, con produzione di anticorpi diretti contro il self (membrana basale glomerulare, immunoglobuline, DNA, mieloperossidasi) che si dispongono poi in modo lineare lungo la membrana basale. Ad alti dosaggi di cloruro di mercurio si assiste alla comparsa di una glomerulonefrite membranosa con depositi subepiteliali di IgG che tende ad evolvere verso la sindrome nefrosica e la morte per insufficienza renale. Lo stato patologico é preceduto da un aumento della concentrazione di IgE circolanti.
A tale proposito sembra essere un dato di particolare interesse il fatto che la specificità antigenica degli autoanticorpi antinucleolo isolati nei modelli sperimentali sia esattamente sovrapponibile con quella presentata dagli autoanticorpi circolanti nel siero di pazienti affetti da sclerodermia (14).
In ulteriori esperimenti sull'animale é stata dimostrata la comparsa di reazioni autoimmuni anche a carico del polmone, con manifestazioni cliniche ed anatomia patologiche sovrapponibili alla sindrome di Goodpasture (1).
Altri autoanticorpi che possono comparire nel ratto dopo esposizione al cloruro di mercurio sono gli anticorpi anti fosfolipidi (aPL), in particolare nelle forme anti cardiolipina (aCL) e lupus anticoagulante (LAC). Gli aPL possono avere un ruolo rilevante in alcune patologie tra le quali la trombosi vascolare, l'aborto spontaneo, la trombocitopenia, livedo reticularis ed affezioni neurologiche, mentre i LAC sono implicati nel lupus eritematoso sistemico.
Gli effetti avversi dell'amalgama sul sistema immunitario sono stati dimostrati da Hultman utilizzando un protocollo sperimentale che impiega il materiale in questione direttamente quale elemento sensibilizzante, impiantandolo nella cavità peritoneale di topi SJL/N in quantità variabili da 8 a 100 mg, per tempi complessivi di 10 settimane o 6 mesi. I risultati della ricerca hanno evidenziato ipergammaglobulinemia cronica, autoanticorpi circolanti anti nucleolo e depositi di immunocomplessi in tutti i soggetti con una distibuzione dose e tempo dipendente ed alterazioni della funzionalità delle cellule T e B spleniche (10).
L'autore conclude il suo studio affermando che in condizioni di suscettibilità genetica e con un adeguato livello di esposizione, l'amalgama può contribuire ad aberrazioni immunitarie che sfociano in fenomeni di autoimmunità.
Tutti i dati sperimentali disponibili concordano nel sostenere il ruolo fondamentale della predisposizione genetica affinché si manifestino fenomeni autoimmuni. Tali effetti sono comuni a tutti i vertebrati ma dipendono da una suscettibilità legata a tre o quattro geni, alcuni dei quali facenti parte del complesso maggiore di istocompatibilità.
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Interazione a livello del sistema nervoso
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Le modalità con cui il mercurio provoca danni al sistema nervoso sono diverse da quelle riscontrabili a livello degli altri tessuti.
Se a livello di altri organi il meccanismo tossico é legato principalmente alla inattivazione di enzimi a causa del legame con i gruppi sulfidrici, a livello della cellula nervosa il danno immediato del mercurio é da imputare alla sua azione perturbante la funzione elettrica. Come dimostrato sperimentalmente nei preparati di rana, lo ione mercurico é in grado di forzare il passaggio attraverso i canali del sodio e del calcio causando depolarizzione ed un marcato rilascio di neurotrasmettitori. A tale azione fa seguito da un blocco irreversibile dell'emissione di neurotrasmettitore e quindi una paralisi funzionale del neurone stesso (15).
La sintomatologia neurologica tipica dell'intossicazione acuta é in parte spiegata dal repentino calo della concentrazione intrasinaptica di trasmettitori, mentre poco é noto in via di certezza per quanto riguarda le proporzioni e le conseguenze di questo fenomeno nelle esposizioni croniche a basso livello.
Il rischio teorico di un effetto sommativo nel tempo é però ipotizzato ed altamente temibile, data la natura irreversibile della lesione. Tali preoccupazioni trovano una loro parziale conferma nella frequente osservazione che i danni neurologici derivanti da esposizioni professionali perdurano per tempi molto protratti, nell'ordine delle decine di anni, anche dopo la cessazione dell'attività.
Altri studi sulla biochimica della tossicità del mercurio hanno confermato l'esistenza di inibizioni enzimatiche di notevole importanza ed in particolare della ADP ribossilazione, che costituisce un processo fondamentale del metabolismo delle proteine neuronali e della loro funzione nel contesto di reazioni formanti polimeri strutturali (31).
Tramite l'inibizione dell'enzima attuata dal mercurio viene impedita la formazione dell'actina e della tubulina ribossilate, due proteine strutturali del citoscheletro, con conseguente produzione di intermedi inattivi e si altera la funzione di fattore di crescita della proteina B-50/43kDa.
L'effetto finale dell'interferenza mercurio mediata sulla strutturazione terziaria delle proteine neuronali è la formazione di grovigli di neurofibrille anatomopatologicamente sovrapponibili a quelle riscontrate nel morbo di Alzheimer (18).
Alcune delle ragioni per le quali non é possibile fissare un valore di sicurezza per l'esposizione al mercurio risiedono proprio nell'esistenza di questi gravi danni a carico di una popolazione cellulare permanente qual'é quella neuronale, in cui ogni singolo insulto non viene compensato nel tempo ma anzi aggiunto ad i precedenti (16).
Il rilascio di mercurio da parte delle otturazioni in amalgama è oggi un fatto acquisito e ben documentato e ben documentabile con metodiche selettive, tipo Spettrofotometria ad Assorbimento Atomico per esempio. Molto utile il Test per la Ricerca dei Metalli Tossici Urino-Fecali (TMTUF) .
Il meccanismo di assorbimento ed il destino biologico all'interno dell'organismo è ben conosciuto, cionondimeno le conseguenze dell'intossicazione cronica che ne deriva sono tutt'ora poco comprese e studiate e necessitano di essere approfondite attraverso studi sperimentali ed epidemiologici affidati a specialisti dei diversi settori della medicina.
Ulteriori dati sono necessari rapidamente circa la soggettività genetica della risposta immune ed allergica al mercurio, al fine di poter identificare quei soggetti che, in modo maggiore di altri, risentono dell'impiego dell'amalgama quale materiale da otturazione.
Alla luce dei dati scientifici oggi disponibili occorrerebbe iniziare a considerare l'amalgama al pari di una farmaco e quindi dotato, in quanto tale, di specifiche indicazioni, di controindicazione ed, inevitabilmente, di effetti collaterali.
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